Félicitations à la lauréate du Prix de Thèse 2023 !
Camilla Castillo Ferrer est la lauréate du prix de thèse (PhD) en cancérologie 2023 !
Camila CASTILLO FERRER, PhD
RESUME DES TRAVAUX DE THESE
Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées dans les mélanomes
Le nombre de cancers de la peau a plus que triplé au cours des dernières décennies. Parmi ces cancers, le mélanome cutané (16000 nouveaux cas par an en France) représente le cancer de la peau le plus agressif. Lorsqu'il est découvert à un stade avancé de la maladie (environ une fois sur quatre actuellement), l'espérance de vie est inférieure à un an. Les inhibiteurs de la protéine BRAF mutée ont constitué une avancée majeure dans le traitement du mélanome. Cependant, leur efficacité est limitée par des mécanismes de résistance. Pour y faire face, les patients sont traités avec une combinaison d'inhibiteurs de BRAF (BRAFi) et de MEK (MEKi). Malgré tout, les cellules de mélanome, arrivent à échapper à ces traitements. Il est donc essentiel de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de contrer la résistance à ces thérapies.
Parmi les stratégies thérapeutiques explorées on retrouve le ciblage de la voie de signalisation du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1) et son récepteur IGF1R. De plus il a été décrit dans d’autres modèles que l’IGF1R coopère avec des récepteurs qui permettent aux cellules tumorales d’adhérer à la matrice extracellulaire, tels que les intégrines, pour stimuler la croissance tumorale, le pouvoir invasif des tumeurs et la résistance aux thérapies. Dès lors mon projet de thèse a eu un double objectif : 1) étudier la coopération entre l’IGF1R et les intégrines dans la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées, afin de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques et 2) identifier des marqueurs pronostiques de réponse aux thérapies ciblées pour aider les cliniciens à adapter les traitements.
Pour répondre à ces objectifs j’ai développé des lignées de mélanome résistantes aux traitements BRAFi/MEKi cultivées en 2-dimensions (2D) et en 3-dimensions (3D), afin de reproduire plus fidèlement la tumeur et son microenvironnement. Les résultats obtenus dans cette étude suggèrent, pour la première fois, que l’acquisition de la résistance aux BRAFi/MEKi dans le mélanome implique la coopération entre les voies de signalisation de l’IGF1R et des intégrines. Ceci ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques ciblant IGF1R et/ou la voie des intégrines, en combinaison avec BRAFi/MEKi, pour contrer la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées. De plus, une étude clinique prospective menée en collaboration avec les dermatologues du CHU Grenoble Alpes, m’a permis d’identifier l'IGF1 comme marqueur prédictif d'échappement du mélanome aux thérapies ciblées chez les patients. Dès lors, le suivi des taux sériques d'IGF1 pourrait permettre d'identifier individuellement les patients atteints de mélanome qui échappent au traitement BRAFi/MEKi et ainsi leur permettre de bénéficier d'une combinaison thérapeutique avec un inhibiteur de l'IGF1R pour contrer cette résistance.
